Thung lũng Shenandoah là một khu vực quan trọng đối với miền Nam. Đây là một trong những vùng nông nghiệp quan trọng nhất tại Virginia và là tuyến đường tiến công chủ yếu để xâm chiếm lên miền Bắc. Grant đã hy vọng rằng đội quân của Cục Tây Virginia do Franz Sigel chỉ huy có thể nắm quyền kiểm soát vùng Thung lũng, tiến hành cuộc hành quân "tiến lên Thung lũng" với 10.000 người để phá hủy tuyến đường sắt trung tâm tại Lynchburg. Nhưng Sigel ngay sau đó bị đánh bại trong trận New Market và lập tức bị thay thế bằng David Hunter, người sau đó đã đánh thắng trận Piedmont vào ngày 5 tháng 6. Hunter đã cho đốt cháy các cơ sở nông nghiệp cùng nhiều nhà cửa của một số phần tử chủ trương ly khai nổi tiếng tại Virginia, từ đó người miền Nam gọi ông là "Black Dave". Tại Lexington, ông đã phóng hỏa Học viện Quân sự Virginia.[69][70]

Robert E. Lee, lúc này đang bị bao vây ở Petersburg, lo lắng về cuộc tiến quân của Hunter và phái quân đoàn của Jubal Early đi quét lực lượng của miền Bắc ra khỏi Thung lũng và nếu có thể, uy hiếp Washington D.C., với hy vọng buộc Grant phải giảm bớt sức ép quanh Petersburg. Early khởi đầu tiến quân thuận lợi, đẩy lui quân của Hunter trong trận Lynchburg. Ông ta tiến xuống Thung lũng không gặp kháng cự, tiến qua Harpers Ferry, vượt sông Potomac, và kéo vào Maryland. Grant điều quân đoàn của thiếu tướng Horatio G. Wright và các đạo quân khác dưới quyền George Crook đi tiếp viện cho Washington và truy bắt Early.[71]

Trong trận Monocacy (ngày 9 tháng 7 năm 1864), Early đánh bại lực lượng yếu hơn của Lew Wallace gần Frederick, Maryland, nhưng trận đánh này đã hãm đà tiến công của ông đủ thời gian để tăng cường lực lượng phòng giữ Washington. Early tấn công một tiền đồn ở phía tây bắc tuyến phòng thủ vòng ngoài Washington (đồn Stevens) (ngày 11–12 tháng 7) không thành công và rút về Virginia. Ông đã giao chiến thắng lợi trong một chuỗi trận đánh nhỏ tại vùng Thung lũng vào đầu tháng 8 và ngăn không cho quân đoàn của Wright trở lại với Grant tại Petersburg. Ông còn cho phóng hỏa thiêu cháy thành phố Chambersburg, Pennsylvania, trả đũa việc Hunter đốt phá trong vùng Thung lũng trước đó.[72]

Grant biết rằng Washington sẽ còn gặp nguy hiểm nếu Early còn tự do hành động. Ông đã tìm được một viên tư lệnh mới đủ tháo vát để đánh bại Early: thiếu tướng Philip Sheridan, chỉ huy kỵ binh của Binh đoàn Potomac, và giao cho ông ta lãnh đạo toàn bộ lực lượng trong khu vực, gọi là Phân bộ Quân sự Trung tâm chủ yếu bao gồm Binh đoàn Shenandoah. Đầu tiên Sheridan khởi hành chậm chạp, chủ yếu là do cuộc bầu cử tổng thống năm 1864 sắp tới đòi hỏi phải tiến quân thận trọng, tránh bất kỳ một tai biến nào có thể dẫn đến thất bại của Abraham Lincoln.[73]

Sheridan bắt đầu hành quân tích cực trong tháng 9. Ông đánh bại Early trong trận Winchester thứ ba và trận Fisher's Hill. Với việc Early gặp tổn thất và bị kiềm chế, vùng Thung lũng trở nên rộng mở với quân miền Bắc. Cộng với việc Sherman chiếm được Atlanta và đô đốc David Farragut chiến thắng trong trận Mobile Bay, việc tái cử của Lincoln xem như chắc chắn thành công. Sheridan kéo dần xuống Thung lũng và tiến hành một chiến dịch tiêu thổ báo cho thấy trước cuộc tiến quân về biển của Sherman trong tháng 11. Với mục đích triệt nguồn sống của quân miền Nam tại Virginia, quân đội của Sheridan đã đốt sạch cây trồng, kho thóc, nhà máy, công xưởng.[74]

Chiến dịch kết thúc thắng lợi với trận Cedar Creek (19 tháng 10 năm 1864). Bằng một cuộc tấn công bất ngờ và xuất sắc vào lúc bình minh, Early đã đánh tan tác 2/3 quân đội miền Bắc, nhưng đội quân của ông đói khát và kiệt sức nên đã rời hàng ngũ và xông vào cướp bóc các trại của đối phương; Sheridan xoay xở củng cố lại quân đội của mình và đánh bại được triệt để Early. Đến cuối mùa thu, Sheridan đã điều lực lượng bộ binh của mình trở về giúp Grant ở Petersburg, tiếp sau là quân kỵ binh vào mùa xuân 1865. Hầu hết quân lính trong quân đoàn của Early tái hợp với Lee tại Petersburg trong tháng 12, Early tiếp tục chỉ huy một trong các lực lượng chủ chốt cho đến khi ông bị bãi nhiệm vào tháng 3 năm 1865, sau thất bại tại trận Waynesboro.[75]